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Identificación y caracterización de correctores de segunda generación

Nonclinical profile of the CFTR corrector VX-661

Se han identificado nuevos correctores de la alteración de CFTR. Es importante incrementar la eficacia de los correctores del defecto de enrutamiento de CFTR-deltaF508. Una estrategia consiste en combinar varias moléculas que tienen actividad en las diferentes etapas de la síntesis de la proteína. Un examen funcional celular ha permitido identificar moléculas que aumentan el efecto de las moléculas terapéuticas actualmente disponibles (VX809 y VX661) junto con el potenciador VX-770. Se han desarrollado dos correctores de segunda generación tras dos distintas etapas de optimización química: el VX-152 y el VX-440. La actividad de estas moléculas se ha evaluado mediante pruebas funcionales y bioquímicas en cultivos primarios bronquiales de pacientes homocigotos para la mutación deltaF508, así como de pacientes heterocigotos (F508del/G542X o F508del/3905insT).

Los resultados muestran que estas dos moléculas permiten corregir el defecto de enrutamiento del CFTR-deltaF508 con una recuperación de cerca del 15% de la función del canal primitivo. No obstante, este efecto, que se ha evaluado de manera aislada, es menor al medido con las moléculas de primera generación combinadas con el potenciador VX-770 (27% de la función del canal primitivo). Resulta interesante cómo estas moléculas de segunda generación tienen un efecto adictivo con los correctores de primera generación. De hecho, la combinación de los correctores de primera y segunda generación con el potenciador permite recuperar el 70% de la función del canal primitivo. Este nivel es superior al obtenido con el potenciador VX-770 en células de pacientes heterocigotos G551D/deltaF508, que permite recuperar el 48% de la función del canal primitivo, resultado que se asocia en los estudios anteriores realizados a los pacientes G551D a una mejora clínica significativa. En los pacientes heterocigotos deltaF508, la respuesta llega al 50% del nivel primitivo, un resultado compatible con la corrección del alelo deltaF508. Estos resultados demuestran la eficacia de combinar varios correctores de CFTR-deltaF508, una estrategia que permitirá proponer una terapia eficaz a los pacientes portadores de, al menos, un alelo deltaF508, es decir, más del 80% de los pacientes de fibrosis quística.


Según la comunicación de Fred van Goor, Vertex Therapeutics, Boston.

Autor

 

Dr Alexandre Hinzpeter

INSERM, Unité U955, Créteil, France
Université Paris-Est, Créteil, France

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