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Descubrimiento y perfil biológico de una nueva generación de correctores de la proteína CFTR

W29. Poster 188 - Discovery and biological profile of next-generation CFTR correctors

Una de las estrategias terapéuticas para mejorar los beneficios del tratamiento de pacientes con fibrosis quística que presentan una o dos copias de la mutación deltaF508 de la proteína CFTR, consiste en combinar varios correctores de CFTR que actúan con diferentes mecanismos para aumentar la expresión de CFTR en la superficie de las células. Se han desarrollado tres correctores de nueva generación (VX-152, VX-440 y VX-659) que están siendo evaluados en los ensayos clínicos de fase I y II. Las características de la actividad farmacológica de estas moléculas se han obtenido a partir de las células epiteliales bronquiales (CEB) humanas procedentes de cinco pacientes homocigotos deltaF508 y de tres pacientes heterocigotos deltaF508, G542X o 3905InsT, mutaciones que impiden la producción de la proteína CFTR completa. A partir de las células epiteliales bronquiales (CEB) humanas con mutación deltaF508, estudios bioquímicos han demostrado que los correctores VX-152 y VX‑440 aumentaban la cantidad de CFTR en la superficie, y actuaban como potenciadores al combinarse con un corrector de primera generación (VX-661, Tezafactor/VX-770, Ivacaftor). Asimismo, VX-152 y VX-440 aumentaban el flujo de cloruros en un +13% y +10% respectivamente cuando se utilizaban de manera independiente, y en un 75% y un 68% combinados con Tezafactor/Ivacaftor. En las células con las mutaciones G551D y deltaF508 (CEB) o deltaF508 y 3905Inst (CEB), la respuesta al tratamiento fue dos veces menor, lo que sugiere la falta de eficacia en el contexto de heterocigosis de la deltaF508. En comparación con Tezafactor e Ivacaftor, la triple combinación mejoraba el transporte de fluidos y la frecuencia del movimiento ciliar. Es decir, al sumarse el corrector VX-659 a la combinación de Tezafactor e Ivacaftor, este sería mucho más eficaz en el transporte de cloruros que las otras dos nuevas moléculas. Por lo tanto, la triple combinación de los dos correctores con ivacaftor parece tener una actividad farmacológica muy prometedora para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística homo o heterocigotos para la mutación deltaF508.


Extraído del póster de Fred van Goor, Ph.D. Miembro del grupo de investigación de biología de Vertex Pharmaceuticals Inc.

Autor

Dr Marielle Romet

Former researcher in Endocrinology and member of the European Medical Writers Association (EMWA) and the American Medical Writers Association (AMWA)

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